随着抗生素使用的增加，尤其是在医院环境中，耐药细菌的出现已变得日益普遍。耐药菌不仅降低了常规抗生素的疗效，还使得许多原本可治愈的感染变得难以治疗，从而增加了患者的死亡率和治疗成本。生物被膜的形成进一步加剧了这一问题，因为细菌在生物被膜中形成紧密的三维结构，抵抗抗生素的渗透并作为宿主先天免疫系统的物理屏障。这种独特的微环境增强了细菌的抗生素耐药性，导致感染复发和慢性化，使生物膜感染特别难以根除。因此，迫切需要制定针对耐药菌及其生物被膜感染的有效策略，以应对日益严峻的抗生素耐药性挑战。

图1. H₂Se-NG治疗多重耐药菌相关感染示意图

近日，西北工业大学黄维院士团队李鹏教授、王腾蛟副教授等开发了一种基于有机硒化氢（H₂Se）供体的新型抗菌气体疗法，通过有机供体分子设计及高分子载体结构优化实现H₂Se气体按需缓释，进而达到治疗耐药菌及其生物被膜感染目的（图1）。在该研究中，团队利用生物被膜微环境中低pH和硫醇（RSH）过表达的特点，首先将硫醇（RSH）触发H₂Se释放的硒苯甲酰胺有机小分子H₂Se供体进行醛基化修饰，通过pH敏感的酰腙键结合在含有丰富酰肼基团的聚（乙二醇-co-丙烯酰肼）纳米凝胶（PAH-NG）上，成功制备了H₂Se递送纳米凝胶（H₂Se-NG）。通过模拟生物被膜感染微环境，H₂Se-NG表现出级联响应感染微环境低pH和RSH过表达的H₂Se释放行为，实现了长达72小时的持续释放。

图2. H₂Se-NG的表征及性能。a) H₂Se-NG的透射电镜、EDS能谱以及原子力显微镜图像；b) 体外H₂Se释放行为评估；c) H₂Se-NG处理后的MRSA和ESBL-E.coli的菌落照片和SEM图像；d) H₂Se-NG处理后的MRSA生物膜的活死染色激光共聚焦图像。

本工作进一步选择临床上常见的两株典型的耐药菌—革兰氏阳性菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和革兰氏阴性菌产超广谱β-内酰胺酶大肠杆菌（ESBL-E. coli），对H₂Se-NG的体外抗耐药菌及其生物被膜性能进行研究。H₂Se-NG在低pH下能有效杀灭99.9%以上的耐药菌，并显著清除MRSA生物被膜。同时，处理后的细菌细胞膜出现变形或者破裂，表明这种物理膜破坏方式可能是防止细菌耐药性发展的有效途径（图2）。最后，在小鼠皮下MRSA感染脓肿模型和植入物MRSA生物膜感染模型中，生物安全浓度（150 μg/mL）的H₂Se-NG能够显著清除MRSA及其生物被膜，并显著降低感染后周围组织中促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）水平，治疗效果与临床用药万古霉素相当（图3）。该研究不仅拓展了抗菌气体的种类及应用范畴，并且为气体疗法的临床应用提供了参考依据。

图3. H₂Se-NG的体内抗生物被膜性能评估。a) 小鼠皮下植入物相关MRSA生物被膜感染模型的示意；b) 植入部位随时间变化的图像以及第7天感染组织的相应CFU计数；c-d) 植入物和周围组织的细菌计数；e) 植入物周围组织学染色和免疫组化染色；f-i) 对上述因子水平进行定量统计。

研究成果以“Dual-Cascade Responsive H₂Se Delivery Nanogels Bearing Selenobenzamide as H₂Se Donor for the Treatment of Multi-Drug Resistant Bacteria Infections”为题发表在Advanced Functional Materials期刊。论文第一作者为西北工业大学柔性电子研究院博士研究生李刚锋，通讯作者为西北工业大学柔性电子研究院李鹏教授和王腾蛟副教授。该研究受到国家自然科学基金、陕西省杰出青年科学基金、陕西省重点研发计划、重庆市自然科学基金等项目资助。

文章链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202418229

（文字：李刚锋 审核：王学文）